Un opioïde plus sûr ? Les scientifiques de l’Université de Californie du Sud (UCS) laissent l’espérer : les résultats prometteurs de leur étude in vitro et in vivo, publiée dans la revue Nature, suggèrent qu’il est possible de bloquer les effets indésirables de l'opioïde fentanyl et peut-être d'autres médicaments. Le sodium, l’un des composés les plus abondants sur Terre pourrait être la clé…
Avec leurs collègues de l'Université de Washington à St. Louis et de l'Université de Stanford, les chercheurs californiens montrent, qu'en liant chimiquement le fentanyl aux poches de sodium qui existent dans les récepteurs des cellules nerveuses, ils peuvent en effet bloquer les effets secondaires nocifs du médicament. Mais celui-ci reste actif et réduit toujours la douleur.
Ces données arrivent à point nommé, en pleine crise des opioïdes, avec plus de 70.000 décès chaque année aux Etats-Unis liés à des overdoses d'opioïdes, pour la plupart d'entre eux liés au fentanyl. Approuvé en 1990, pour soulager la douleur intense chez les patients atteints de cancer, le fentanyl est aujourd’hui utilisé bien en dehors de cette indication : « le fentanyl est devenu une arme de destruction massive », écrit l’un des auteurs principaux, Vsevolod Katritch, chercheur à l'USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Reconcevoir le médicament
Reconcevoir le fentanyl, de manière à le convertir en analgésique moins destructeur mais toujours efficace, c’est la mission que s’est assignée l’équipe.
L’opioïde cible certains récepteurs sur les cellules nerveuses appelés GPCR (pour G protein-coupled), qui agissent comme des transmetteurs de signaux. Ces récepteurs sont comme des interrupteurs qui médient l'effet prévu d'un médicament sur le cerveau et le corps, mais médient également les effets secondaires du médicament.
Le sodium pourrait permettre de réguler ces effets : les scientifiques rapportent, via des tests sur des cellules nerveuses et sur des souris modèles, qu’en ciblant le site de liaison du sodium (Na +) des récepteurs GPCR via des ligands pourraient permettre d’éliminer les effets indésirables du médicament et de développer une version moins nocive, mais tout aussi efficace du fentanyl pour l’Homme. En d’autres termes, une nouvelle version du médicament doté d’«un agent de liaison» avec ces sites de liaison du sodium constituerait une version tout aussi analgésique mais sans les effets indésirables.
« Nous cherchons désespérément le moyen de maintenir la capacité analgésique des opioïdes, tout en évitant les effets secondaires dangereux tels que la dépendance et la détresse respiratoire qui conduisent trop souvent au décès. Notre recherche n’en est encore qu’à ses débuts, mais marque une étape vers des antidouleurs plus sûrs ».
Au-delà des récepteurs opioïdes, ces travaux inaugurent un nouveau modèle de conception moléculaire pour d'autres médicaments à effets indésirables, ciblant les récepteurs coupables.
Source: Nature 30 Nov, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-05588-y Structure-based design of bitopic ligands for the µ-opioid receptor
Plus sur la Crise des Opioïdes
